API-Drug Peptide Linaclotide: Eine Pille zur Linderung und Linderung des Darms

Linaclotid ist ein zyklisches Peptid, das aus 14 Aminosäuren besteht, von denen drei Cysteine ​​sind, die Disulfidbindungen bilden.Linaclotid ist strukturell mit den endogenen Peptiden Guanylin und Uroguanylin verwandt, die natürliche Liganden des Guanylatcyclase C (GC-C)-Rezeptors sind.Der GC-C-Rezeptor wird auf der luminalen Oberfläche der Darmepithelzellen exprimiert und reguliert dort die Flüssigkeitssekretion und Darmmotilität.Linaclotid bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den GC-C-Rezeptor und aktiviert ihn durch Erhöhung der intrazellulären Spiegel von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP).cGMP ist ein sekundärer Botenstoff, der verschiedene zelluläre Reaktionen vermittelt, wie z. B. die Sekretion von Chlorid und Bikarbonat, die Entspannung der glatten Muskulatur und die Schmerzmodulation.Linaclotid wirkt lokal im Magen-Darm-Trakt und durchdringt weder die Blut-Hirn-Schranke noch beeinflusst es das Zentralnervensystem.Linaclotid produziert auch einen aktiven Metaboliten, MM-419447, der ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie Linaclotid aufweist.Sowohl Linaclotid als auch sein Metabolit sind resistent gegen den proteolytischen Abbau durch Darmenzyme und werden größtenteils unverändert im Kot ausgeschieden (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Durch die Aktivierung des GC-C-Rezeptors erhöht Linaclotid die Flüssigkeitssekretion in das Darmlumen, wodurch der Stuhl weicher wird und der Stuhlgang erleichtert wird.Linaclotid reduziert auch die viszerale Überempfindlichkeit und Entzündung, die mit dem Reizdarmsyndrom (IBS) und anderen Magen-Darm-Erkrankungen einhergehen.Linaclotid moduliert die Aktivität des enterischen Nervensystems und der Nozizeptoren des Dickdarms, bei denen es sich um sensorische Neuronen handelt, die Schmerzsignale vom Darm an das Gehirn übertragen.Linaclotid verringert die Expression schmerzbezogener Gene wie Substanz P und Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) und erhöht die Expression von Opioidrezeptoren, die Analgesie vermitteln.Linaclotid reduziert auch die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine wie Interleukin-1 Beta (IL-1β) und Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α) und erhöht die Freisetzung entzündungshemmender Zytokine wie Interleukin-10 (IL). -10) und transformierender Wachstumsfaktor Beta (TGF-β).Diese Wirkungen von Linaclotid verbessern die Symptome von Verstopfung und Bauchschmerzen bei Patienten mit Reizdarmsyndrom oder chronischer Verstopfung (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Linaclotid hat sich in mehreren klinischen Studien mit Patienten mit CC oder IBS-C als wirksam und gut verträglich erwiesen.In diesen Studien verbesserte Linaclotid die Stuhlgewohnheiten, wie Häufigkeit, Konsistenz und Vollständigkeit des Stuhlgangs;reduzierte Bauchschmerzen und -beschwerden;und verbesserte Lebensqualität und Patientenzufriedenheit.Linaclotid zeigte auch ein günstiges Sicherheitsprofil, wobei Durchfall die häufigste Nebenwirkung war.Das Auftreten von Durchfall war dosisabhängig und in der Regel leicht bis mittelschwer.Andere unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen ähnlich wie bei Placebo oder traten nur selten auf.Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Todesfälle auf die Behandlung mit Linaclotid zurückgeführt (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).