Cagrilintid ist ein synthetisches Peptid, das die Wirkung von Amylin nachahmt, einem von der Bauchspeicheldrüse ausgeschütteten Hormon, das den Blutzuckerspiegel und den Appetit reguliert.Es besteht aus 38 Aminosäuren und enthält eine Disulfidbindung.Cagrilintid bindet sowohl an Amylinrezeptoren (AMYR) als auch an Calcitoninrezeptoren (CTR), bei denen es sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren handelt, die in verschiedenen Geweben wie dem Gehirn, der Bauchspeicheldrüse und den Knochen exprimiert werden.Durch die Aktivierung dieser Rezeptoren kann Cagrilintid die Nahrungsaufnahme reduzieren, den Blutzuckerspiegel senken und den Energieverbrauch erhöhen.Cagrilintid wurde als potenzielle Behandlung von Fettleibigkeit untersucht, einer Stoffwechselstörung, die durch überschüssiges Körperfett und ein erhöhtes Risiko für Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs gekennzeichnet ist.Cagrilintid hat in Tierstudien und klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt und einen signifikanten Gewichtsverlust und eine verbesserte Blutzuckerkontrolle bei adipösen Patienten mit oder ohne Typ-2-Diabetes nachgewiesen.
Abbildung 1. Homologiemodell von Cagrilintid (23), gebunden an AMY3R.(A) Der N-terminale Teil von 23 (blau) wird durch eine amphipathische a-Helix gebildet, die tief in der TM-Domäne von AMY3R vergraben ist, während der C-terminale Teil voraussichtlich eine erweiterte Konformation annimmt, die den extrazellulären Teil von bindet Rezeptor.(29,30) Die am N-Terminus von 23 angebrachte Fettsäure, Prolinreste (die die Fibrillierung minimieren) und das C-terminale Amid (wesentlich für die Rezeptorbindung) sind in Stabdarstellungen hervorgehoben.AMY3R wird durch CTR (grau) gebildet, das an RAMP3 (rezeptoraktivitätsmodifizierendes Protein 3; orange) gebunden ist.Das Strukturmodell wurde unter Verwendung der folgenden Vorlagenstrukturen erstellt: einer komplexen Struktur von CGRP (Calcitonin-Rezeptor-ähnlicher Rezeptor; PDB-Code 6E3Y) und einer Apo-Kristallstruktur des 23-Rückgrats (PDB-Code 7BG0).(B) Vergrößerung von 23, Hervorhebung der N-terminalen Disulfidbindung, einer internen Salzbrücke zwischen Rest 14 und 17, eines „Leucin-Zipper-Motivs“ und einer internen Wasserstoffbrücke zwischen Rest 4 und 11. (adaptiert von Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Entwicklung von Cagrilintide, einem Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Einige der biologischen Anwendungen von Cagrilintid sind:
Cagrilintid kann die Aktivität von Neuronen im Hypothalamus modulieren, der Gehirnregion, die den Appetit und den Energiehaushalt steuert (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintid kann das Feuern orexigener Neuronen hemmen, die den Hunger anregen, und magersüchtige Neuronen aktivieren, die den Hunger unterdrücken.Beispielsweise kann Cagrilintid die Expression von Neuropeptid Y (NPY) und Agouti-verwandtem Peptid (AgRP), zwei potenten orexigenen Peptiden, reduzieren und die Expression von Proopiomelanocortin (POMC) und Kokain- und Amphetamin-reguliertem Transkript (CART), zwei, erhöhen magersüchtige Peptide im bogenförmigen Kern des Hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintid kann auch die sättigende Wirkung von Leptin verstärken, einem Hormon, das den Energiestatus des Körpers signalisiert.Leptin wird vom Fettgewebe abgesondert und bindet an Leptinrezeptoren auf hypothalamischen Neuronen, wodurch orexigene Neuronen gehemmt und anorexigene Neuronen aktiviert werden.Cagrilintid kann die Empfindlichkeit von Leptinrezeptoren erhöhen und die Leptin-induzierte Aktivierung des Signalwandlers und Aktivators der Transkription 3 (STAT3) verstärken, einem Transkriptionsfaktor, der die Auswirkungen von Leptin auf die Genexpression vermittelt (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Diese Effekte können die Nahrungsaufnahme verringern und den Energieverbrauch erhöhen, was zu Gewichtsverlust führt.
Abbildung 2. Nahrungsaufnahme bei Ratten nach subkutaner Verabreichung von Cagrilintide 23. (adaptiert von Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintid kann die Sekretion von Insulin und Glucagon regulieren, zwei Hormone, die den Blutzuckerspiegel kontrollieren.Cagrilintid kann die Glukagonsekretion aus Alphazellen in der Bauchspeicheldrüse hemmen, wodurch eine übermäßige Glukoseproduktion durch die Leber verhindert wird.Glucagon ist ein Hormon, das den Glykogenabbau und die Glukosesynthese in der Leber stimuliert und so den Blutzuckerspiegel erhöht.Cagrilintid kann die Glucagonsekretion unterdrücken, indem es an Amylinrezeptoren und Calcitoninrezeptoren auf Alphazellen bindet, die an inhibitorische G-Proteine gekoppelt sind, die den Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und den Calciumeinstrom reduzieren.Cagrilintid kann auch die Insulinsekretion aus Betazellen in der Bauchspeicheldrüse verstärken, was die Glukoseaufnahme durch die Muskeln und das Fettgewebe steigert.Insulin ist ein Hormon, das die Speicherung von Glukose als Glykogen in Leber und Muskeln sowie die Umwandlung von Glukose in Fettsäuren im Fettgewebe fördert und so den Blutzuckerspiegel senkt.Cagrilintid kann die Insulinsekretion steigern, indem es an Amylinrezeptoren und Calcitoninrezeptoren auf Betazellen bindet, die an stimulierende G-Proteine gekoppelt sind, die den cAMP-Spiegel und den Kalziumeinstrom erhöhen.Diese Effekte können den Blutzuckerspiegel senken und die Insulinsensitivität verbessern, was Typ-2-Diabetes verhindern oder behandeln kann (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid kann auch die Funktion von Osteoblasten und Osteoklasten beeinträchtigen, zwei Arten von Zellen, die an der Knochenbildung und -resorption beteiligt sind.Osteoblasten sind für die Produktion neuer Knochenmatrix verantwortlich, während Osteoklasten für den Abbau alter Knochenmatrix verantwortlich sind.Das Gleichgewicht zwischen Osteoblasten und Osteoklasten bestimmt die Knochenmasse und -stärke.Cagrilintid kann die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten stimulieren, was die Knochenbildung steigert.Cagrilintid kann an Amylinrezeptoren und Calcitoninrezeptoren auf Osteoblasten binden, die intrazelluläre Signalwege aktivieren, die die Proliferation, das Überleben und die Matrixsynthese von Osteoblasten fördern (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintid kann auch die Expression von Osteocalcin erhöhen, einem Marker für die Reifung und Funktion von Osteoblasten (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid kann auch die Differenzierung und Aktivität von Osteoklasten hemmen, was die Knochenresorption verringert.Cagrilintid kann an Amylinrezeptoren und Calcitoninrezeptoren auf Osteoklastenvorläufern binden, was deren Fusion zu reifen Osteoklasten hemmt (Cornish et al., 2015).Cagrilintid kann auch die Expression von Tartrat-resistenter saurer Phosphatase (TRAP) reduzieren, einem Marker für Osteoklastenaktivität und Knochenresorption (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Diese Effekte können die Knochenmineraldichte verbessern und Osteoporose verhindern oder behandeln, eine Erkrankung, die durch geringe Knochenmasse und erhöhtes Frakturrisiko gekennzeichnet ist (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
