GsMTx4 ist ein 35 Aminosäuren langes Peptid mit vier Disulfidbindungen, die ein Cysteinknotenmotiv bilden, ein gemeinsames Strukturmerkmal vieler Spinnengiftpeptide, das Stabilität und Spezifität verleiht.Der Wirkungsmechanismus von GsMTx4 ist nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass es an die extrazellulären oder transmembranen Domänen kationischer MSCs bindet und deren Porenöffnung oder -durchgang blockiert, indem es ihre Konformation oder Membranspannung verändert.Es wurde gezeigt, dass GsMTx4 mehrere kationische MSCs mit unterschiedlicher Selektivität und Wirksamkeit hemmt.GsMTx4 hemmt beispielsweise TRPC1 mit einem IC50 von 0,5 μM, TRPC6 mit einem IC50 von 0,2 μM, Piezo1 mit einem IC50 von 0,8 μM, Piezo2 mit einem IC50 von 0,3 μM, hat aber bei Konzentrationen bis zu 10 keine Wirkung auf TRPV1 oder TRPV4 μM.(Bae C et al 2011, Biochemie)
GsMTx4 wurde als pharmakologisches Instrument zur Untersuchung der Funktion und Regulierung kationischer MSCs in verschiedenen Zelltypen und Geweben verwendet.Einige Beispiele sind:
GsMTx4 kann die MSCs blockieren, die durch Dehnung in Astrozyten, Herzzellen, glatten Muskelzellen und Skelettmuskelzellen aktiviert werden.Astrozyten sind sternförmige Zellen, die das Gehirn und das Rückenmark unterstützen.Herzzellen sind die Zellen, aus denen der Herzmuskel besteht.Glatte Muskelzellen sind die Zellen, die die Bewegung von Organen wie dem Magen und den Blutgefäßen steuern.Skelettmuskelzellen sind die Zellen, die die willkürliche Bewegung des Körpers ermöglichen.Durch die Blockierung der MSCs in diesen Zellen kann GsMTx4 deren elektrische Eigenschaften, Kalziumspiegel, Kontraktion und Entspannung sowie Genexpression verändern.Diese Veränderungen können die normale Funktion dieser Zellen oder bei Krankheitszuständen beeinflussen (Suchyna et al., Nature 2004; Bae et al., Biochemistry 2011; Ranade et al., Neuron 2015; Xiao et al., Nature Chemical Biology 2011).
GsMTx4 kann auch einen speziellen MSC-Typ namens TACAN blockieren, der an der Schmerzreaktion beteiligt ist.TACAN ist ein Kanal, der in Nervenzellen ausgedrückt wird, die Schmerzen wahrnehmen.TACAN wird durch mechanische Reize wie Druck oder Kneifen aktiviert und verursacht Schmerzempfindungen.GsMTx4 kann die Aktivität von TACAN reduzieren und das Schmerzverhalten in Tiermodellen für mechanische Schmerzen verringern (Wetzel et al., Nature Neuroscience 2007; Eijkelkamp et al., Nature Communications 2013)
GsMTx4 kann Astrozyten vor der Toxizität schützen, die durch ein Molekül namens Lysophosphatidylcholin (LPC) verursacht wird, einen Lipidmediator, der Schäden am Gehirn und Rückenmark verursacht.LPC kann MSCs in Astrozyten aktivieren und dazu führen, dass diese zu viel Kalzium aufnehmen, was zu oxidativem Stress und Zelltod führt.GsMTx4 kann verhindern, dass LPC MSCs in Astrozyten aktiviert, und sie vor Toxizität schützen.GsMTx4 kann auch Hirnschäden reduzieren und die neurologische Funktion bei Mäusen verbessern, denen LPC injiziert wurde (Gottlieb et al., Journal of Biological Chemistry 2008; Zhang et al., Journal of Neurochemistry 2019)
GsMTx4 kann die Differenzierung neuronaler Stammzellen modulieren, indem es einen bestimmten MSC-Typ namens Piezo1 blockiert, der in neuronalen Stammzellen exprimiert wird.Neuronale Stammzellen sind Zellen, die neue Neuronen oder andere Arten von Gehirnzellen bilden können.Piezo1 ist ein Kanal, der durch mechanische Signale aus der Umgebung, wie Steifheit oder Druck, aktiviert wird und beeinflusst, wie neurale Stammzellen entscheiden, zu welchem Zelltyp sie werden.GsMTx4 kann die Piezo1-Aktivität beeinträchtigen und die Differenzierung neuronaler Stammzellen von Neuronen zu Astrozyten verändern (Pathak et al., Journal of Cell Science 2014; Lou et al., Cell Reports 2016)
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