Retatrutid ist ein neuartiges synthetisches Peptid, das entwickelt wurde, um gleichzeitig drei Schlüsselrezeptoren zu aktivieren, die an der Glukosehomöostase und dem Energiehaushalt beteiligt sind: Glucagonrezeptor (GCGR), glukoseabhängiger insulinotroper Polypeptidrezeptor (GIPR) und Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor (GLP-1). 1R) (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).Indem es auf diese Rezeptoren abzielt, ahmt Retatrutid die Wirkung seiner jeweiligen endogenen Liganden Glucagon, GIP und GLP-1 nach, bei denen es sich um Hormone handelt, die den Glukosestoffwechsel und das Körpergewicht in verschiedenen Geweben wie der Bauchspeicheldrüse, der Leber, dem Gehirn, dem Fettgewebe und dem Magen-Darm-Trakt regulieren Trakt (Drucker, 2023, Natur).
Im Gegensatz zu den endogenen Liganden, die eine kurze Halbwertszeit, einen schnellen Abbau durch das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) und unerwünschte Nebenwirkungen wie Hypoglykämie und Übelkeit aufweisen (Drucker, 2023, Nature), wurde Retatrutid entwickelt, um diese zu überwinden Einschränkungen.Retatrutid ist ein Fusionspeptid, das aus einer modifizierten Glucagonsequenz besteht, die über eine GIP-Sequenz mit einer modifizierten GLP-1-Sequenz verknüpft ist (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).Zu den Modifikationen gehören Aminosäuresubstitutionen und -deletionen, die die Stabilität, Wirksamkeit und Selektivität des Peptids für die drei Rezeptoren erhöhen (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).
Retatrutid hat in präklinischen und klinischen Studien bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften und therapeutische Wirksamkeit bei Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes gezeigt.In Tiermodellen für Fettleibigkeit und Diabetes hat Retatrutid im Vergleich zu Einzel- oder Doppelagonisten der drei Rezeptoren überlegene Wirkungen auf die Senkung des Blutzuckerspiegels, die Stimulierung der Insulinsekretion, die Unterdrückung der Glukagonsekretion, die Verzögerung der Magenentleerung, die Reduzierung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts gezeigt (Gault et al., 2023, Diabetes, Fettleibigkeit und Stoffwechsel; Coskun et al., 2023a, Molekularer Stoffwechsel).Retatrutid hat bei diesen Tieren auch das Lipidprofil, die Leberfunktion, die Entzündung und die kardiovaskulären Parameter verbessert (Gault et al., 2023, Diabetes, Obesity and Metabolism; Coskun et al., 2023a, Molecular Metabolism).
In klinischen Studien am Menschen hat Retatrutid auch bei adipösen und diabetischen Patienten vielversprechende Ergebnisse gezeigt.Retatrutid wurde gut vertragen und zeigte dosisabhängige Wirkungen auf die Senkung des Blutzuckerspiegels, die Stimulierung der Insulinsekretion, die Unterdrückung der Glukagonsekretion und die Verringerung des Appetits in einer Phase-1-Studie mit gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes (Coskun et al., 2023b, Diabetes Care). ).In einer Phase-2-Studie mit Patienten mit Adipositas und Übergewicht erreichte Retatrutid nach 24 Wochen eine durchschnittliche Gewichtsreduktion von bis zu 17,5 % im Vergleich zu Placebo.Dieser Gewichtsverlust ging mit Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle, des Lipidprofils, der Leberfunktion und der Lebensqualität einher (Lillys im New England Journal of Medicine veröffentlichte Phase-2-Retatrutid-Ergebnisse zeigen, dass das Prüfmolekül nach 24 Wochen eine durchschnittliche Gewichtsreduktion von bis zu 17,5 % erzielte Erwachsene mit Fettleibigkeit und Übergewicht., 2023).Retatrutid hatte außerdem ein günstiges Sicherheitsprofil, es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Hypoglykämie-Episoden gemeldet.
Abbildung 1. Retatrutid (LY3437943) hemmt den Wert (A) des glykierten Hämoglobins A1c (HbA1c) und das Körpergewicht (B) im Laufe der Zeit.
(Urva S, Coskun T, Loh MT, Du Y, Thomas MK, Gurbuz S, Haupt A, Benson CT, Hernandez-Illas M, D'Alessio DA, Milicevic Z. LY3437943, ein neuartiges Triple-GIP, GLP-1 und Glucagon-Rezeptor-Agonist bei Menschen mit Typ-2-Diabetes: eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Phase-1b-Studie mit mehrfach aufsteigender Dosis. Lancet. 26. Nov. 2022;400(10366):1869-1881.)
Retatrutide wird derzeit von Eli Lilly and Company als neuer Medikamentenkandidat gegen Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes entwickelt.Es stellt einen neuartigen Ansatz dar, um mit einem einzigen Molekül mehrere Rezeptoren anzusprechen, die am Glukosestoffwechsel und am Energiehaushalt beteiligt sind.Retatrutid hat in Tiermodellen und Studien am Menschen eine bemerkenswerte Wirksamkeit mit guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofilen gezeigt.Weitere Studien sind erforderlich, um den langfristigen Nutzen und die potenziellen Risiken in größeren und vielfältigeren Bevölkerungsgruppen zu bestätigen.Retatrutid bietet möglicherweise eine neue Option für Patienten, die mit Fettleibigkeit und Diabetes zu kämpfen haben und wirksamere Behandlungen benötigen.
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